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一个家族的百年抗争 有望造福数百万名患者

在美国宾夕法尼亚州的一个乡村,德特尔(Deater)家族正在进行第75次家族聚会。其乐融融的野餐桌上一眼望去,你很快就能发现异常——一些家族成员深受小虫子的困扰,不断挥手进行驱赶。但另一些家族成员则不为所动,任由这些小虫子叮咬自己。

他们不是忍耐力强。在皮肤深处,他们的神经已经伤痕累累,根本感觉不到小虫子的存在。

困扰家族六代人的怪病

19世纪末,一名叫做阿尔文·德特尔(Alvin Deater)的男孩诞生了。家族添丁的喜悦并没有持续太久。阿尔文的父母发现,这名男孩在成长的过程中,竟出现了意想不到的手脚残疾。更没有人想到,这种残疾竟然成为了一个家族噩梦的开端,困扰整个家族长达百年,并影响了至少六代人。

阿尔文·德特尔有12个孩子,其中7个出现了同样的手脚残疾。这个疾病也一代一代传了下来。几十年来,德特尔家族的成员焦急地看着每一个孩子的成长,无奈等待命运的宣判——不幸患病的家族成员会经历无尽的痛苦:一些人需要反复进行脚部手术,纠正骨骼畸形;另一些人的手指则会发生折叠,无用的部分被身体吸收,只留下残指。由于这种基因突变频率很低,德特尔家族成员占了美国大部分患者的比例,因此这种疾病也被称为德特尔病(Deater Disease)。

▲阿尔文·德特尔先生共有12个孩子,其中7个孩子遗传到了基因突变(图片来源:STAT)

他们没有放弃向不公命运的抗争。不想再被动忍受无助和煎熬的他们一直努力向疾病反击。阿尔文的后代不断接受针刺,抽血和扫描,帮助医生更好地了解疾病,并希望改变他们的遗传悲剧。

他们一度以为找到了治疗的希望。80年前,一名费城的医生仔细检查了阿尔文·德特尔先生的两个儿子,并决定给他们进行放疗。治疗的结果堪称悲剧:两人都遭受严重的X射线烧伤,不得不进行皮肤移植。然而他们的症状毫无改善。20世纪70年代中期,德特尔家族的成员在美国国立卫生研究院(NIH)接受了两轮测试,也没有找到最终答案。

当家族病遇上基因组时代

20世纪90年代后期,随着人们对基因组认识的不断加深,德特尔家族重新燃起了找到病因的希望。事实也正如他们所料——通过比较德特尔家族、正常人、以及受该疾病影响的其他患者的基因组,科学家们在患者体内发现了一个核酸编码错误。在正常的情况下,这个基因能生成使神经细胞正常运作的酶。而在突变的情况下,这个基因会导致毒素产生,杀死神经细胞,让感觉和肌肉紧张丧失。最终,患者情况会不断恶化。

人们管这种疾病叫做遗传性感觉和自主神经障碍(HSAN)。它是一种罕见病,共有5种类型。类型1是HSAN最常见的形式,为常染色体显性遗传。该疾病通常在青春期或成年期间开始,特征主要是下肢的远端部分(例如脚和小腿)的疼痛感丧失。由于患者不能感觉疼痛,无痛的轻伤不会立即被识别,并可能发展为广泛的溃疡。一旦发生感染,可能会发生进一步并发症,最终可能需要截肢。阿尔文的3个儿子,1个曾孙都因为这个原因失去了双腿。

▲HSAN的5种类型和相关的基因突变(图片来源:维基百科)

现在,科学家们可以通过寻找血液里的疾病特征性毒素来诊断HSAN1,但这只在成年人中有效。此时,想要治疗疾病,往往已经错过了最佳时机。如果在症状出现之前能够发现疾病的迹象,将会是一个巨大的成就。这样一来,我们就可以把重点从治疗转到预防。

本文开头提到的聚会上,德特尔家族就在讨论早期诊断的可能。在疾病发展初期找到蛛丝马迹,我们就能尽早对疾病进行干预。这意味着,德特尔家族要将尚未出现症状的儿童们送往医院,定期进行检查。这在观念保守的乡村,并不是一件容易的事。

寻找突破

1990年起,德特尔家成立了一个基金会,资助HSAN1的研究项目。目前,该基金会的负责人是埃里克·纽科默(Eric Newcomer)先生。几年前,他由于疾病被迫离开电工的岗位,因此他也深知疾病对正常生活的影响。为了不让下一代重蹈自己的覆辙,他在聚会上呼吁家族成员对他们的孩子进行测试。

埃里克自己做出了表率。这个夏天,他的两个女儿在麻省总医院(Massachusetts General Hospital)进行了两次测试,评估平衡与感官能力。在第二轮测试中,一名神经学家从每个小女孩的腿上取下了3毫米见方的皮肤,寻找疾病的迹象。

▲埃里克陪伴着12岁的女儿接受检查(图片来源:STAT)

关心德特尔家族的人相信,这将是一个里程碑:在过去几十年的研究中,没有人知道这种疾病是怎么发作的。它的症状是如此隐秘地发生,许多携带突变的人甚至没有感觉异样,然后突然有一天他们变得麻木,就像燃烧了却不自知,或者像站在雪地上或热辣海滩上但是感受不到一点儿温度。

“我告诉她们,你们是家族下一代的先驱者,”埃里克说:“我希望你们是自愿接受针刺和抽血。无论是为了你们自己还是为了我,还是为了子孙后代,这是我们需要查明的真相。”

从一个家族,到数百万患者

埃里克的出发点或许只是让自己的后代远离疾病的诅咒,但他的不懈呼吁,已经带来了深远的影响。一些有望治疗德特尔病的疗法,有望造福数百万名出现神经病变的患者。

大约十年前,瑞士的一名生物化学家发现,用丝氨酸(构成蛋白质的氨基酸之一)浸泡身体,可以阻止HSAN1患者体内产生杀死神经的毒素。丝氨酸也似乎能帮助患者产生正确的酶。

▲丝氨酸的结构式(图片来源:维基百科)

丝氨酸是构成蛋白质所需的氨基酸之一,由身体合成,因此科学家认为即使服用相对较高水平的丝氨酸应该也是安全的。丝氨酸不是药物,而是一种营养补充剂。食品商店里面就有各种丝氨酸产品,但大多数都含有其他添加剂,如丙氨酸。这些添加剂会对HSAN1患者有害。因此,Deater家族成员必须寻找一种仅含丝氨酸的粉末,每天用水或果汁稀释饮用。

目前,德特尔家族的人正在参与一项临床试验,比较服用丝氨酸和安慰剂的效果。该试验预期持续一年。试验已经带来了一些可喜的结果。服用丝氨酸后,尽管他的手指仍然粗糙,腿部也仍然需要支架,但埃里克脚底出现剧痛的频率似乎愈来愈少。另外一些家庭成员也觉得丝氨酸有点帮助。

如果丝氨酸最终证明有效,这项研究结果也许可以帮助世界各地的数百万人——给德特尔家族造成苦难的神经损伤,与造成2型糖尿病患者失去感觉的损伤,或者化疗患者手无力的损伤非常相似。

期待未来的治愈

科学家指出,就算丝氨酸能够缓解患者的症状,它也无法逆转神经的严重受损。因此,他们依旧期待能对孩子们做出早期诊断,并尽早开展治疗,让他们在出现严重症状前就受益。

▲埃里克一家与医生交谈,寻找早期诊断家族遗传疾病的方法(图片来源:STAT)

德特尔家族的每个人也都知道这一点。丝氨酸不是HSAN1的治愈疗法,最好的结果也只是阻止疾病进展。一旦带有基因突变的患者停止服用药物,他们的身体会再次开始产生毒素。而且家族的后代,仍然有可能遗传到这种疾病。

马萨诸塞大学医学院(University of Massachusetts Medical School)的神经科主任鲍勃·布朗(Bob Brown)博士一直关注德特尔疾病近40年。他说,真正的希望是通过基因治疗完全消除这种疾病。“我们正在尝试沉默突变基因,使身体不能合成产生毒素的蛋白。”

布朗博士已经在试管里面完成了该疗法的概念性验证,很快将在老鼠身上尝试。之后,他会测试人。他说:“这是非常早期的,但是有前景的疗法”。

这就是精准医疗时代给我们带来的希望。通过分析基因组信息,越来越多的罕见病患者能够得知自己的病因。确切的诊断不但能改善患者的生存质量,更有望带来真正治愈的疗法。今年伊始,《华盛顿邮报》曾报道了一则来自药明康德集团企业明码生物科技的动态:利用先进的基因组测序与分析技术,一名罕见病患者的病因得以确认(相关阅读:华盛顿邮报:中国精准医学力量带来的生命奇迹) 。在这个时代,类似的例子会越来越多。

而随着基因疗法的不断发展,我们有望在今年看到首款基因疗法在美国的获批上市。这也为将来针对罕见疾病的基因疗法,指明了可行的道路。我们期待,每一名罕见病患者,都能顺利找到体内的基因突变,并迎来治愈疾病的疗法,让他们重获健康!

参考资料:

[1] A mysterious disease has plagued this family for generations. They may be on the verge of answers


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